Bac Spécialité SVT 20 mars 2023 Métropole
Exercice 2 : (8 points) Génétique et évolution - Mucoviscidose : mutations et traitement
La mucoviscidose est une maladie génétique qui touche principalement les voies respiratoires et le système digestif. En 1989, le gène CFTR responsable de la maladie a été identifié sur le chromosome 7. Le développement des techniques de séquençage a permis d'identifier près de 2 000 mutations différentes de ce gène.
Depuis 2021, un traitement associant 3 molécules et considéré comme une véritable révolution thérapeutique est proposé à certains patients.
Expliquez pourquoi ce nouveau traitement n'est prescrit qu'aux patients atteints de mucoviscidose présentant la mutation delF508.
Vous organiserez votre réponse selon une démarche de votre choix intégrant des données des documents et les connaissances utiles.
document 1 : mutations du gène CFTR et conséquences sur la protéine
échelles non respectées
document 1a : rôle de la protéine CFTR
La protéine CFTR est un canal chlore inséré dans la membrane des cellules de différentes muqueuses: respiratoire, digestive... Elle est constituée de 1480 acides aminés. Ce canal permet la sortie d'ions chlorure (Cl
–) des cellules. Dans le cas des cellules respiratoires, cet échange d'ions est indispensable pour obtenir un mucus suffisamment fluide, permettant ainsi l'élimination de bactéries et d'impuretés qui s'y déposent.
d'après ABCF Mucoviscidose.
document 1b : comparaison des séquences nucléotidiques de quatre allèles du gène CFTR et comparaison des séquences en acides aminés des protéines CFTR correspondantes
Comparaison des séquences en acides aminés avec la protéine fonctionnelle
Les numéros indiquent la position acides aminés
Comparaison des séquences nucléotidiques avec la séquence CFRT non mutée
Les numéros indiquent la position des nucléotides
Légende :
– et * : nucléotides identiques
_ : délétion de nucléotides
d'après banque de données du logiciel Anagène.
document 2 : conséquences de mutations sur l'état de maturation de la protéine CFTR
La protéine CFTR subit différentes modifications dans le réticulum endoplasmique, un organite cellulaire. D'une forme immature d'environ 140 kilodalton (kDa, unité de mesure de masse moléculaire), elle est transformée en une forme mature de 170 kDa. Seule cette protéine CFTR mature est capable ensuite de s'insérer dans la membrane plasmique pour y exercer sa fonction de canal chlore.
Le poids moléculaire des protéines CFTR dans des cellules présentant ou non une mutation peut être déterminé par électrophorèse, une technique de laboratoire qui permet de séparer des molécules chargées au travers d'un gel sous l'effet d'un champ électrique. Après révélation avec une technique adaptée, celles-ci sont alors visualisables sous forme de bandes. Une bande sombre indique la présence d'une molécule.
Les pointillés indiquent les limites des bandes sombres visibles.
d'après B.Roy and al.. 2016. Ataluren stimulates ribosomal selection of nearcognate tRNAs to promote nonsense suppression et W. Wang. 2022.. G551D mutation impairs PKA-dependent activation of CFTR channel.
document 3 : localisation des protéines CFTR fonctionnelles et CFTR delF508
Cellule d'un individu atteint
Cellule d'un individu non atteint
Une étude de 1993 montre par microscopie électronique où se situent les protéines CFTR fonctionnelles (notées CFTR wt) et CFTR delF508 dans des cellules.
La protéine CFTR est visualisée en noir.
Légende:
nu: noyau, er: réticulum endoplasmique, mt: mitochondrie, Gc: appareil de Golgi, pm = membrane plasmique
d'après Yang et al.. 1993 et Dormer et al..
document 4 : un traitement novateur adapté à certains patients atteints de mucoviscidose
Le document présente le résultat d'une électrophorèse permettant de mettre en évidence l'état de maturation de la protéine CFTR dans les cellules de deux sujets porteurs de la mutation delF508. Le principe de l'électrophorèse est le même que dans le document 2. Les pointillés indiquent les limites des bandes sombres visibles.
document 4a : effet du nouveau traitement sur la protéine CFTR
Le document présente le résultat d'une électrophorèse permettant de mettre en évidence l'état de maturation de la protéine CFTR dans les cellules de deux sujets porteurs de la mutation delF508.
Le principe de l'électrophorèse est le même que dans le document 2.
Les pointillés indiquent les limites des bandes sombres visibles.
d'après O. Laselva et al.. 2021. Rescur of multiple class II CFTR mutation by elexacaftor+tezacaftor+ivacaftor. Eur Respir.
document 4b : évolution du VEMS lors d'une étude clinique chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation delF508
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité du traitement est le VEMS qui correspond au volume maximum d'air qu'une personne peut expirer en une seconde, comparé aux valeurs d'une personne présentant des caractéristiques similaires (telles que le poids, la taille et le sexe).
L'étude a été menée sur 403 sujets porteurs de la mutation delF508, dont 200 ont reçu le traitement et 203 le placebo (un produit sans principe actif qui n'a donc aucun effet). Ni le patient ni l'expérimentateur ne savent qui reçoit le médicament ou le placebo.
Au début de l'étude, les patients présentaient des valeurs moyennes de VEMS de 60 à 68% seulement par rapport à celles observées chez une personne moyenne en bonne santé.
J15 = jour 15
Sem = semaine.
d'après P.G. Middelton and al.. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor for cystic fribrosic with a single Phe508del allele. The New England Journal of Medicine.